Role vodíku u Alzheimerovy choroby - Zdrava vyziva

Alzheimerova choroba je jedním z nejčastějších neurodegenerativních onemocnění u seniorů. Často se projevuje jako poruchy učení a paměti, pokles kognitivních funkcí, normální sociální a emoční poruchy. Pro toto vysoce rizikové běžné onemocnění však v současné době neexistuje účinná léčba, která trápí mnoho klinických lékařů. Jako nový typ lékařského terapeutického plynu přitahuje v poslední době velkou pozornost vodík. Jako uznávaný redukční plyn vodík prokázal velký antioxidační stres a protizánětlivý účinek v mnoha modelech mozkových onemocnění. Může zlepšit poškození neuronů, zachovat počet neuronů, prodloužit životnost neuronů a v konečném důsledku inhibovat progresi onemocnění. Proto bude v tomto článku diskutována role a mechanismus vodíku v patologickém procesu Alzheimerovy choroby.

Klíčová slova: vodík, Alzheimerova choroba, experimentální výzkum, základní mechanismus, terapeutické implikace, neuroprotekce, protizánět, antioxidační stres

ÚVOD

Jak je všem známo, neurodegenerativní onemocnění vedou k motorické a kognitivní poruše postupně. Charakteristikou neurodegenerativních onemocnění je snížení počtu buněk v mozku a míše, které nejsou obecně obnovitelné. 1 Alzheimerova choroba (AD) je známá jako nejčastější neurodegenerativní onemocnění. Jako jeho charakteristiku lze objevit abnormální agregaci β-amyloidu (Aβ) a tau. 2 V posledních letech bylo provedeno mnoho studií o AD. Kromě toho se výzkumy vodíkové terapie neurodegenerativních onemocnění staly ohniskem.

Molekulární vodík je nejmenší molekulou plynu a skládá se ze dvou protonů a dvou elektronů. V minulosti byl považován za fyziologicky inertní v savčích buňkách. V roce 1975 bylo poprvé objeveno, že vodík vykazuje terapeutické účinky na myším modelu skvamózního karcinomu kůže. 3 V roce 2007 bylo hlášeno, že vykazuje antioxidační vlastnosti redukcí hydroxylových radikálů (•OH), což vzbudilo celosvětové znepokojení. 4 Bylo provedeno velké množství výzkumů, které prokázaly, že vodík působí příznivě u žaludečních onemocnění, 5 poranění oka, 6 , 7 otologických onemocnění, 8 onemocnění dutiny ústní, 9 alergické rýmy, 10 akutní pankreatitidy, 11 onemocnění močového ústrojí, 12 kůže onemocnění, 13 poruchy krvetvorného systému, 14 , 15 duševní onemocnění, 16 neurodegenerativní onemocnění, 17 traumatické poranění mozku, 18 ischemické/reperfuzní poranění míchy, 19 a ischemické poranění mozku. 20 , 21 , 22 Vodík byl použit při studiu mnoha modelů onemocnění, takže jeho bezpečnosti se také dostalo celosvětové pozornosti. Bod vznícení vodíku je 574 °C a exploduje s kyslíkem v rozmezí koncentrace vodíku 4–75 % (obj./obj.). 23 Proto jsou při výzkumu a aplikacích bezpečné méně než 4 % vodíku s nízkou koncentrací, který prokázal velkou účinnost. 24 Na jedné straně má vodík ve srovnání s jinými medicinálními plyny výraznější výhodu v toxicitě. I při vysokých koncentracích je vodík stále netoxický 25 a používá se při potápěčských aplikacích. 26 Studie ukázaly, že inhalace vodíku neměla zjevné nepříznivé účinky 4 a neměla žádný vliv na krevní tlak a další krevní parametry, jako je pH, teplota. 27 To je v souladu s výsledky nedávných klinických studií u pacientů s mozkovým infarktem 28 a syndromem post-kardiální zástavy. 29 Navíc byl rozpuštěný vodík, jako je voda bohatá na vodík, v mnoha výzkumech považován za bezpečný a snadno aplikovatelný. 30 , 31 , 32 Klinická studie provedená Nagatani et al. 33 ukázaly, že intravenózní roztok vody bohaté na vodík byl bezpečný pro pacienty, kteří trpěli akutním mozkovým infarktem, včetně těch, kteří byli léčeni tkáňovým aktivátorem plasminogenu. Na druhou stranu ve srovnání s jinými antioxidanty vodík vykazoval méně vedlejších účinků, protože pouze snižoval •OH. 4 Stručně řečeno, bezpečnost a netoxicita vodíku byla potvrzena v mnoha studiích. V našem přehledu se zaměřujeme na diskusi o roli vodíku v AD a shrnutí možných molekulárních mechanismů.

AD je nejčastější neurodegenerativní onemocnění, které vede k demenci. 34 , 35 pacienti s AD často vykazují sníženou schopnost učení a paměti, zhoršenou kognitivní funkci, normální sociální a emoční poruchy. 36 Zánět a oxidační stres jsou uznávány jako hlavní příčiny AD, 37 Parkinsonovy choroby, 38 a dalších neurodegenerativních onemocnění. Patologicky jsou prominentní rysy u AD ukládání Ap, které vede k neuritickým plakům a hyperfosforylovaný protein tau. 39 Nadprodukce Aβ vede k dysfunkci mitochondriálních komplexů, které přispívají k nadprodukci reaktivních forem kyslíku (ROS) a depleci adenosintrifosfátu (ATP). 40 ATP je důležitý pro neurotransmisi a axonální transport a pomáhá udržovat funkci iontového kanálu a udržuje rovnováhu iontů uvnitř i vně buňky. 40 Deplece ATP je tedy příčinou poškození dynamiky mitochondrií. 40 Navíc zvýšení množství ROS způsobuje změnu velikosti pórů přechodového póru mitochondriální permeability, což způsobuje, že ionty vápníku proudí do mitochondrií, což následně dále zhoršuje mitochondriální poškození. 40 A ROS může také ovlivnit funkci membrány způsobit peroxidaci lipidů, podpořit buněčnou apoptózu a snížit počet neuronů. 40 Poškození mitochondrií také způsobeno tau proteinem, což má za následek dysfunkci energie, produkci ROS a nakonec ovlivnění synaptické funkce. 41 , 42 A ROS zase urychluje hyperfosforylaci tau. 40 Stručně řečeno, porucha cholinergní funkce, amyloidní kaskáda, oxidační stres, zánět, excitotoxicita a deficity steroidních hormonů byly rozpoznány jako patogenní mechanismy AD. 43

Kromě toho molekuly vodíku, jako je voda bohatá na vodík, fyziologický roztok bohatý na vodík nebo inhalace vodíku, vykazují v mnoha studiích protizánětlivé a antioxidační účinky. 44 , 45 V mnoha modelech onemocnění je mnoho prozánětlivých cytokinů regulováno směrem dolů, jako je nukleární faktor-κB, 46 interleukin-1β, interleukin-6, interleukin-10, tumor nekrotizující faktor-α (TNF-α), chemokin ( CC motiv) ligand 2, interferon-y a intercelulární adhezní molekula-1 atd . 47 vyvinout protizánětlivé účinky daným vodíkem. 1 Tento efekt existuje také v modelech AD. 48 V modelu AD transgenní myši bylo prokázáno, že pokles nukleotid-vazebné domény leucin bohaté repetice a proteinu 3 obsahujícího pyrinovou doménu (NLRP3) inhibuje poškození paměti a ukládání Aβ. 49 Současné výzkumy uvádějí, že vodík by mohl inhibovat aktivaci zánětu NLRP3 v mozcích AD. 50

Vodík může také stimulovat energetický metabolismus, aby se snížilo poškození neuronů. Mohl by například up-regulovat expresi fibroblastového růstového faktoru 21 51 a ghrelinu. 52 Lin a kol. 53 zjistili, že voda bohatá na vodík může stimulovat AMPK-Sirt1-FoxO 3 dráhu, která by mohla hrát roli v antioxidačním stresu, snižovat poškození mitochondrií a působit jako neuroprotektivní činidlo a neutralizovat ROS indukované Ap. Sirt1 by také mohl vyvolat autofagii, která hraje neuroprotektivní roli u mnoha neurodegenerativních onemocnění. 54 Takže vodík může také chránit buňky podporou autofagie při AD. A jak je všem známo, autofagie je nepostradatelný proces k udržení homeostázy buněk. 55 Jako členové mitogenem aktivované proteinkinázy se fosfo-p38 a c-Jun NH 2 -terminální kináza (JNK) podílejí na regulaci přežití buněk. 56 , 57 Henderson a kol. 58 uvedl, že aktivovaný oxidačním stresem P38K zvýšil Bax fosforylaci a její translokaci do mitochondrií, což vedlo k apoptóze a neurodegeneraci v mozcích AD. V mnoha modelech výsledky ukázaly, že vodíková voda může potlačit aktivaci fosfo-p38 a JNK. 48 , 59 , 60 To je v souladu s dalšími zjištěními, že molekulární vodík může snížit apoptózu neuronů inhibicí signalizace kaspázy aktivovanou ROS a ochranou mitochondrií. 61 V tomto ohledu má u AD léčba vodíkem antiapoptotické účinky.

V současné době Hou a kol. 50 uvedli, že voda bohatá na vodík by mohla zlepšit kognitivní funkce u samic transgenních myší AD snížením poklesu hladin mozkového estrogenu, estrogenového receptoru (ER) β a exprese neurotrofického faktoru odvozeného z mozku (BDNF), ale ne u samců bez. ovlivňující zpracování β-amyloidního prekurzorového proteinu a clearance Aβ. Kromě toho bylo potlačení zánětlivých reakcí a oxidačního stresu výraznější u samic myší AD než u samců. To naznačuje, že vodík se také může účastnit patogeneze AD ovlivněním signální dráhy estrogen-ER β-BDNF. A estrogen může inhibovat progresi AD a poškození neuronů mitogenem aktivovanou proteinkinázou 62 a proteinkinázou C signální dráhou. 63 Současně se předpokládá, že BDNF a tyrozinkinázový receptor B up-regulují expresi genů, které jsou spojeny s diferenciací neuronu, přežitím neuronů. Nakonec zlepší synaptickou plasticitu a zlepší schopnost učení a paměti. 64 Signální dráha estrogen-ERβ-BDNF byla navíc spojena s antioxidačními a protizánětlivými účinky u AD. 65 Signalizace indukovaná 17β-estradiolem zlepšila mitochondriální funkci, která souvisela s tvorbou ATP a oxidativní fosforylací. 66 Aktivace signalizace ERβ se také podílela na vychytávání ROS v patologické prevenci AD. 67

Proto jsou hlavními mechanismy působení vodíku protizánětlivý, antioxidační stres, antiapoptotický účinek a regulace autofagie i hormonální signální dráhy.

Byla provedena řada studií. Nagata a kol. 68 uvedli, že konzumace vodíkové vody by mohla zabránit poklesu kognice a zachovat proliferaci nervových progenitorů a inhibovat oxidační stres po chronickém omezovacím stresu na myším modelu demence. Pozorovali vzestup malondialdehydu a 4-hydroxy-2-nonenalu, které byly rozpoznány jako markery oxidativního stresu zesílené chronickým omezovacím stresem, byl potlačen použitím vodíkové vody. 68 Vodíková voda zároveň obnovila pokles počtu proliferujících buněk v gyrus dentatus po omezovacím stresu. 68 Neurogeneze v dospělém hipokampu se neustále mění, což hraje důležitou roli v učení, paměti a plasticitě hipokampu. 69 , 70 Současná studie ukázala, že kognitivní poruchy, patologická agregace tau, které byly charakteristické pro AD, mohou být indukovány snížením hipokampální neurogeneze. 69 To nepřímo prokázalo, že účinnost vodíku v léčbě AD. V roce 2010 Li a kol. 71 zjistili, že fyziologický roztok bohatý na vodík by mohl snížit poruchy učení a paměti a nervový zánět, které byly indukovány Ap u potkanů. Zjistili, že solný vodík výrazně zlepšil paměť na učení a dlouhodobou potenciaci (LTP), což je forma synaptické plasticity úzce související s učením a pamětí. Bylo zjištěno, že 71 LTP je rychle a zjevně blokován Ap peptidovými oligomery. Kromě toho fyziologický roztok bohatý na vodík potlačil produkty peroxidace lipidů, zánětlivý faktor, jako je interleukin-6 a TNF-α, a aktivaci astrocytů. TNF -a se také podílel na inhibici LTP indukované Ap. 71 V následujícím roce stejný tým publikoval, že ochranný účinek fyziologického roztoku bohatého na vodík může být způsoben inhibicí aktivace JNK a NF-κB. 48 Jiná studie ukázala, že pití vodíkové vody po dobu 30 dnů by mohlo vykazovat věkem podmíněné zhoršení schopnosti učení a paměti u kmene myší náchylných k stárnutí s urychleným stárnutím (SAMP8). 72 Kromě toho, náchylná myš s akcelerovaným stárnutím 8 vykázala zmírnění redukce neuronů v hipokampu po léčbě vodíkovou vodou po dobu 18 týdnů. 72 Podobnou studii objevili v roce 2015 Kiyomi et al. 73 Jako model demence použili transgenní myši (DAL101), které postrádaly aktivitu aldehyddehydrogenázy 2. Zjistili, že vodík-voda může snížit oxidační stres a zabránit poklesu kognitivních funkcí, poruch učení a paměti a oslabit neurodegeneraci a průměrná délka života myší se prodloužila. Kromě toho provedli randomizovanou klinickou studii, která ukázala, že vodík může výrazně zlepšit kognici u nositelů genotypu apolipoproteinu E4. 73 V poslední době stále více důkazů ukazuje, že apolipoprotein E se podílí na protizánětlivých, antioxidačních a antiapoptotických účincích při procesu poranění mozku. 74 Předpokládá se však, že apolipoprotein E4 hraje roli při podpoře oxidace, fosforylace tau a produkce Aβ v patologickém procesu AD. 40 Všechny experimentální studie jsou uvedeny ve stůl 1. Četné studie stále probíhají a klinické testy probíhají postupně po celé republice.

Autor Zvířata/buňky Modelka Výsledek

Hou a kol. 50 Myši INZERÁT Voda bohatá na vodík inhibuje NLRP3 a oslabuje signální dráhu estrogen-ERβ-BDNF.

Lin a kol. 53 Buňky lidského neuroblastomu SK-N-MC INZERÁT Voda bohatá na vodík nereguluje dráhu AMPK-Sirt1-FoxO3a a neutralizuje nadměrné ROS pro ochranu neuronu.

Nagata a kol. 68 Myši Demence vyvolaná chronickým fyzickým omezovacím stresem Molekulární vodík inhiboval stresem vyvolané poruchy učení a paměti.

Lee a kol. 71 Krysy INZERÁT Fyziologický roztok bohatý na vodík zlepšil paměťovou funkci inhibicí oxidačního stresu a snížením interleukinu-6 a TNF-α a aktivací astrocytů.

Gu a kol. 72 Myši INZERÁT Vodíková voda zlepšila neurodegeneraci v hippocampu.

Nishimaki a kol., 73 Myši Demence Molekulární vodík zlepšuje kognici u nosičů genotypu apolipoproteinu E4.

Z epidemiologického hlediska mívají ženy rozsáhlejší projevy demence a v průběhu progrese AD u nich dochází k závažnější kognitivní degeneraci než u mužů. 75 A ztráta ovariálních hormonů je považována za náchylnou k AD u žen v menopauze. 76 Zatímco voda bohatá na vodík by mohla snížit pokles hladiny estrogenu v mozku u žen. 50 Proto může mít vodíková terapie u starších žen s AD lepší efekt. Konkrétní mechanismus toho, jak molekuly vodíku inhibují ztrátu estrogenu, však zůstává nejasný a je zapotřebí dalšího výzkumu. Na jedné straně může osa Sirt1-FoxO3A představovat nový cíl pro léčbu AD. Na druhou stranu v patologii AD je mitochondriální dysfunkce nezanedbatelnou součástí, což může být v budoucnu dalším směrem diagnostiky a léčby AD. V současné době bylo zjištěno, že katepsin B se váže na aktivaci zánětu NLRP3 u AD. 77 Zda je tedy katepsin B cílem vodíkové terapie, také vyžaduje následný výzkum.

Vodík je běžný netoxický a bezpečný medicinální plyn a jeho příznivé účinky na AD byly potvrzeny v mnoha studiích, zejména prostřednictvím protizánětlivého, antioxidačního stresu, antiapoptotiky a regulace autofagie a hormonální signální dráhy. Byly zahájeny klinické studie v malém měřítku o úloze vodíku v AD, takže vodík je nový typ medicinálního plynu s velkou perspektivou rozvoje a očekáváme, že budou realizovány klinické studie většího rozsahu.